2022年第16期·催化转移氢化在研究生有机合成实验教学中的应用
[出处] 教育教学论坛_2022年第16期
楚勇
[关键词] 催化转移氢化;研究生教育;实验教学;有机合成
[基金项目] 2019年度上海市科委“科技创新行动计划”生物医药领域科技支撑项目“抗白血病靶向糖原合成酶激酶3β非ATP结合区的共价抑制剂的成药性研究”(19431900600)
[作者简介] 楚 勇(1972—),男,四川達州人,博士,复旦大学药学院副教授,硕士生导师,主要从事药物化学研究。
[中图分类号] O6-33 [文献标识码] A [文章编号] 1674-9324(2022)16-0001-05 [收稿日期] 2021-08-04
引言
培养研究生除了注重提高其实践能力外,更应该激发其科研兴趣,培养独立探索的精神,以满足国家对高素质创新人才的要求。就化学、药学等相关专业研究生而言,有机合成实验教学是达成此目标的重要手段,其教学内容的选择和设计就显得尤为关键。
大学本科阶段的实验多为基础理论的验证性实验,操作简单,结果固定,不利于调动学生主观能动性和培养创新思维。因此,对于研究生的训练,应该挑选具有多种反应机制的多选择性反应,以促使学生思考不同实验操作对反应进程和实验结果的影响,加深对反应机制的理解。同时,设计基于目标合成的连续实验,由于后续实验的原料来源于前一步实验的产品,故能更好地激发学生学习兴趣,促使其更积极地思考、检验发现的新问题和新现象,从而可能提出更优的解决思路和方案,逐步培养起创新思维。
同时,研究生教学还应该尽量体现新知识、新技能的应用。在教学中引入新的前沿研究成果,不仅可以更加紧密地联系学生实践,满足其课题研究的需要;对于出现的新现象、新结果,教师也能够更深入地与学生一起探讨,引导其查阅资料,探求原因,从而更有效地激发学生的自主学习热情,提升其科研能力。
但是,囿于化学反应特点,有机合成反应通常耗时很长,实验学时却十分有限,因此在上述教学原则的指导下,教学内容的具体设计就极为关键,既要让学生在有限的时间内完成教学任务,又要使实验内容和结果具有一定的灵活性和可控性,以达到激发思考、训练思维的目的。同时,实验操作还应具有一定的普适性和难度,以利于提升学生的实际操作技能,为其学位论文写作与科研工作奠定基础。
氢化还原是有机合成中的重要反应,也是研究生必须掌握的基本技能。氢气是常用的还原试剂,但缺乏选择性,对极性和非极性不饱和键都能还原,对于拓展学生对反应选择性的思维训练尤显不足;同时,氢气具有相当的危险性,须在特种场地使用,不便于学生实验的开展。
催化转移氢化(Catalytic Transfer Hydrogenation,CTH)是近年来迅速发展的一种新的氢化方法。它不使用氢气而是采用有机化合物作为氢源,可在金属催化剂作用下进行氢化还原[1-3],甚至可在水相中反应[4,5],应用越来越广泛。CTH反应可以实现对多种不饱和键的选择性还原,对于加深学生对反应选择性的理解十分有益,同时避免了使用氢气导致的安全问题。因此,在学院研究生选修课“高等有机合成实验”的教学中,我们引入CTH反应,并设计了综合性的连续合成实验,以培养学生的创新思维能力,取得了较好的效果。
一、教学设计
(一)氢化体系选择
CTH反应常用供氢体包括醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、烃类(如四氢吡咯、四氢化萘、环己二烯、环己烯等)、甲酸及其盐类[HCOOH/NEt3(TEAF)共沸物、甲酸铵][6-9]、肼(如水合肼、甲基肼等);常用的金属催化剂包括Pd/C、Ni、Au、Ru、Ir等[10-13];能够选择性还原碳碳双键和叁键,以及含硫、氮、氧的不饱和键,如硝基和芳香基等[14]。异丙醇是应用最为广泛的有机氢源,对上述不饱和键的还原性较好,但选择性稍差[15]。而Pd/C-甲酸铵体系能更好地选择性还原α,β-不饱和酮的共轭双键[16],且较少影响羰基[17]。
(二)教学目标
采用低毒、廉价、操作方便的甲酸铵作为供氢体,在Pd/C催化下,选择性还原α,β-不饱和酮的碳碳双键,促使学生思考、理解CTH选择性还原的反应机制和产物控制策略,掌握有机金属催化剂Pd/C的使用方法和无氧加热、柱层析分离等有机合成基本技能。
(三)实验试剂与仪器
主要试剂:重蒸苯甲醛、丙酮、氢氧化钠、1M盐酸、二氯甲烷、甲醇、甲酸铵、Pd/C(10%)、层析硅胶(400目)。
主要仪器:磁力搅拌器、滴液漏斗、分液漏斗、回流冷凝管、双排管、单颈烧瓶、双颈烧瓶、气球、翻口胶塞、层析柱。
(四)实验内容与操作
教学内容设计为两步连续合成。首先,通过羟醛缩合反应制备α,β-不饱和酮(1),再以之为原料经CTH还原制备目标物饱和酮(2)。优化后的反应条件可以保证两次实验均能在教学计划规定的4学时内完成(图1)。
在第一次教学中,制备α,β-不饱和酮(1)作为CTH反应的原料。将重蒸苯甲醛2.1 g (20 mmol)和丙酮4.0 mL(54 mmol)、水(2.0 mL)于室温下混合,冰浴冷却搅拌下缓慢滴加20% NaOH水溶液1mL,此时溶液逐渐呈黄色。加完后于25~30℃搅拌15~30分钟,TLC(PE/EA, V∶V 10∶1)监测反应进程,目标产物(1)的Rf值约为0.4。反应完成后,搅拌下滴加1M盐酸调节反应液pH=4,用二氯甲烷(10 mL×3)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤2次,无水硫酸钠干燥,过滤、浓缩有机相后用硅胶柱层析(VPE/VEA=15∶1)分离得产物(1),为淡黄色片状晶体,收率为75%。D54A3919-9E9D-4F53-896B-F4C8490FB83E
在第二次教學中,利用选择性CTH还原合成目标物饱和酮(2)。在配备回流冷凝管的双颈反应瓶中,依次加入上步反应制备的化合物(1)146 mg (1 mmol)、甲醇10 mL、甲酸铵366 mg (6 mmol)、10% Pd/C 30 mg(0.01 mmol)。用翻口胶塞密闭反应瓶口,冷凝管上口通过翻口胶塞插入一个气球,利用双排管进行3次氮气置换,再将气球中充入适量氮气。反应瓶置于80℃油浴中缓慢回流1~1.5小时,TLC(VPE/VEA=5∶1)监测反应。反应结束后,过滤除去Pd/C,并用少量甲醇洗涤。滤液经真空浓缩至干,用约3g硅胶进行柱层析(VPE/VEA=30∶1)分离,获得无色油状液体,1HNMR鉴定为目标化合物(2),收率71%。
(五)教学引导和讨论
在第一步教学中,重点引导学生分析不同条件对反应机制和目标产物的影响。课前讲解引导学生思考以下问题:影响反应进程的主要因素有哪些?碱浓度、丙酮用量及加料顺序对反应有什么影响?可能的副反应有哪些?如何降低可能的副产物生成?通过讨论,学生能深入理解在羟醛缩合反应中,碱浓度、反应物用量和加料方式都是影响反应进程的重要因素。例如,讨论加料方式的影响,具体分析如下。
碱性条件下,丙酮的α-H首先与碱反应生成碳负离子,再进攻醛的羰基碳发生缩合。当把丙酮滴加到碱和苯甲醛中时,丙酮在反应液中的浓度相对较小,而碱的浓度相对较大,易于使丙酮羰基两侧的α-H都发生反应,生成双碳负离子,从而导致副产物双苄叉丙酮(4)的生成。当改变加料顺序,反向把碱滴加到丙酮和苯甲醛中时,此时反应液中碱的浓度相对较小,丙酮浓度相对较大,更易于生成单碳负离子,从而避免上述副反应,高效生成目标产物单苄叉丙酮(1)。同理,温度和碱浓度越高,越易生成双苄叉缩合副产物(4),但温度和碱浓度太低,反应时间会大大延长。在实际操作的优化条件下,将碱滴加到反应物中,可以很好地控制反应在0.5小时内完成。基于类似的分析,可以促使学生理解不同产物的生成是如何受反应物用量的影响的,从而达到启发思维的目的。
在第二步教学中,重点促使学生思考反应选择性与哪些反应条件最密切相关。课前讲解着重引导学生思考反应物用量、反应时间和催化剂用量对反应选择性的影响。由于实验中供氢体甲酸铵过量,反应时间过长,将进一步还原羰基,可使已生成的目标产物(2)转化成副产物饱和醇(3)。在实际优化条件下,1.5小时即可获得较高产率的目标产物(2);反应时间延长,则羰基还原副产物(3)逐渐增多,3小时后约占1/4,6小时后则基本完全转化。此外,催化剂的用量也很关键。当Pd/C用量达到60 mg时,1~1.5小时后烯烃和羰基基本都被还原。
Pd/C是有机合成中常用的催化剂,但极易燃烧,其使用具有一定的危险性,正确使用Pd/C也是研究生必须掌握的基本技能之一。为避免Pd/C接触空气,故使用甲醇作为溶剂,并用氮气来保护。实验采用简化装置,各瓶口均用翻口胶塞密闭,通过双排管进行氮气置换后加热。教学中结合反应装置重点演示Pd/C的使用方法和无氧加热操作,尤其须提醒学生必须通过冷凝管上口的胶塞插入一支氮气球,作为受热蒸汽的接收器和反应装置的气压缓冲器,并引导学生思考为什么不能将缓冲气球插在反应瓶口的胶塞上?通过演示,学生很容易发现,如果缓冲气球插在反应瓶口的胶塞上,当加热回流时,溶剂蒸汽就会很容易进入气球,而不能经过冷凝返回到反应瓶中,极易导致反应瓶中的溶剂蒸干,发生危险。
废催化剂的处理也是实验教学的要点之一。课前讲解须重点强调干燥Pd/C遇高温、明火易燃,因此除去时不能抽滤过干;凡与Pd/C接触的物品均须妥善收集,应用水冲洗或存放于水中;含有Pd/C的废液也要集中存放到指定容器中。
二、教学效果和质量评估
“高等有机合成实验”是学院针对一年级研究生开设的有机实验课程,旨在培养科研兴趣、训练科研思维、提高独立科研能力。
我们选择CTH反应作为教学内容之一,设计了两步连续合成反应。由于下一步实验的原料是上一步实验的产品,每一步反应的成败都可能影响后续实验能否顺利开展,因此每一步实验的结果都很关键,从而促使学生更加细心操作,认真思考。同时,这种基于目标合成的实验设计,其结果具有一定的探索性和不确定性,能够更好地激发学生学习兴趣,帮助他们根据实际结果进行综合思考,拓展新认知,逐步培养出创造性思维能力。
在教学过程中,教师的重点在于强化理论知识对科研的指导作用,通过引导学生分析反应机理,找出影响反应进程的主要因素,从而理解反应条件的优化策略,以此训练学生发现问题、分析问题和解决问题的能力。同时,实验操作中也拓展了多种研究生必备的实验技能,如金属催化剂的使用、无氧加热、柱层析分离纯化等,可以有效提高学生的有机合成操作技巧,为他们的学位科研工作打下一定的基础。
在多年的教学实践中,不同学生时常获得不同的结果,因此他们必须运用理论知识解释各自观察到的现象,甚至常常需要课后查阅文献,以解决出现的问题。在此过程中,学生与教师的互动明显增强,其学习兴趣大幅提高。学生普遍反映,通过这些实验训练,他们不仅能较快掌握以前没有接触过的多种合成技能,尤其重要的是,开始理解如何运用理论知识来分析、解决实际问题,从而触类旁通、举一反三,对顺利进入课题研究工作帮助很大。本实验开展10年来,对研究生创新思维能力的培养发挥了一定的作用,也取得了比较满意的教学效果,达到了课程教学的目标和要求。
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